论“5R框架”下的药物研发：全球首个第三代EGFR抑制剂AZD-9291
制药工业是一项长周期、高风险和高竞争的行业，如何提高药物研发的质量是现代制药企业面临的共同课题。根据阿斯利康报道的数据显示，2005-2010年间，该公司完成3期临床试验的药物仅有4％，低于当时的行业平均值(5%)，而2期临床的成功率则更让人揪心，仅有15%，与平均水平22%差距明显。在此背景下，阿斯利康将研发的文化/策略进行提升，提出了“5R框架”，并在此理论指导下缩减研发项目，专注研究的深度，加强对项目的理解。2018年，阿斯利康IMED生物技术部门执行副总裁Mene Pangalos博士发文回顾了“5R框架”实施五年后的情况：阿斯利康将完成3期临床试验的药物比例从4％提高到了19％[1]！
今天，笔者通过阿斯利康成功上市的全球首个第三代EGFR抑制剂AZD-9291(TAGRISSO®)来阐述“5R框架”具体的内涵，期望对国内研发型公司也有一定的启发和借鉴意义。
“5R框架”前阿斯利康与行业平均水平对比。图片来源：ref.1
一、正确的靶点
阿斯利康认为靶点不在多而在精，项目成功的首要条件是需要正确的靶点，深刻理解靶点的生物学功能和“成药性”即靶标与疾病的是否强关联，如果没有“正确”的靶点，再完美的化合物也不能变成药物。再者，启动项目前应全面对靶点的差异化、市场价值及可预测的生物标记物等维度进行全面评估。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR是一种位于细胞膜表面的糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，靠与配体结合来激活。EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路，包括Y992, Y1045, Y1068,Y1148和Y1173等激活位点。这个自磷酸化可以引导下游的磷酸化，包括MAPK，Akt和JNK通路, 诱导细胞增殖。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达，与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。在临床上已经上市的第一代(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)及第二代(阿法替尼)抑制剂都已经显示对多种实体瘤(如非小细胞肺癌)的治疗效果，但几乎所有患者最终都会产生耐药性，其中大约 50-60% 患者的耐药是因为 EGFR T790M突变引起，具有 EGFR T790M 突变的患者亚群是未满足的临床需求[2]。因此，综上所述EGFR T790M为具有差异化的正确靶点。
EGFR信号通路和T790突变。图片来自药渡。
二、正确的组织
“正确的组织”包含两方面概念：药代动力学特征和药效评价。正确理解化合物的吸收，分布，代谢，排泄”(ADME)和安全性数据以及化合物在靶组织的暴露及相应的生物标志物与PK属性之间的关系对选择临床候选化合物至关重要。
研究人员认为，针对AZD-9291的PK/PD模型需要将其N-去甲基代谢产物AZ5104考虑进来，因为这种代谢产物对T790M突变的和野生型(WT)的EGFR选择性很低，很可能导致毒性产生。因此，在临床候选化合物确定时，化合物的PK性质不是最主要考虑的参数，而需要建立一个合适的模型来预测代谢产物和原型药物的在人体中的浓度比[3]。
AZD9291和代谢产物体外活性比较。图片来源：ref.3
安全是药物的前提条件，也是“5R框架”的核心要素。整合临床前候选化合物的体外和体内安全性数据，有助于及早发现安全性信号以量化药物对人体风险系数。可以通过计算机辅助、生物工程芯片和体外的实验(细胞、3D肝脏和人类干细胞生成的心肌细胞模型等)对化合物进行安全性评价，以理解对正常的细胞或组织产生安全风险的潜在可能性。
与之前提到的代谢产物一样，针对EGFR T790突变的药物需要考虑以下几点的安全性风险：对WT EGFR的抑制(on-target toxicity)；对其他靶点主要是IGFR和IR的抑制(off-target toxicity，高血糖症)；对hERG抑制(心脏毒性)。细胞实验证明，AZD-9291对EGFR T790突变的抑制比野生型强30倍；对IGFR的选择性达到194倍；同时对hERG的IC50也是预测的人类Cmax的150倍。综上临床前评价，AZD-9291应当具有较好的安全性。通过一期临床数据也证实这点，AZD-9291没有发现明显QT间期的延迟和高血糖症出现。而反观与AZD-9291研发齐头并进的另一个EGFR第三代抑制剂CO1686(Rociletinib)却被拒绝上市，除了疗效不及AZD-9291外，高血糖和心电图QT延长两个严重副作用也是主要原因。
AZD-9291对几种激酶的选择性评价。图片来源：ref.4
四、正确的患者
生物标志物与病人的有效选择和招募关系密切，近年来致癌驱动突变是临床试验中被广泛使用的选择性生物标记物。例如，例如，AKT1和PIK3CA突变的患者是AKT抑制剂(AZD5363和MK-2206)和PI3K抑制剂(GDC0941和BYL719)的用药人群的筛选指标；PD-L1表达量大于50%的患者更有可能从PD-1单抗中获益。
同样的，从2014年ASCO上阿斯利康发布的AZD9291PhaseI/IIAURA的试验结果来看，AZD-9291对于T790M阳性患者产生了64%ORR的良好结果，而T790M阴性患者仅有22%的ORR。与此同时，阿斯利康同步开发了伴随诊断(cobas®)来筛选“正确”的患者，帮助他们加速临床研究，这才创造了在启动临床试验后的不到3年就上市的记录，分别于2015年11月13日、2016年2月2日和2017年3月22日获得美国食品药品管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和中国食品药品监督管理局(CFDA)的上市批准。
五、正确的商业潜力
阿斯利康认为，许多公司(包括5R实施之前的他们)开展的项目都过分地被所谓的商业价值所驱使，而不是基于科学信心，结果不出意外的导致中晚期临床试验上的失败。在研发项目的临床早期，阿斯利康的科学委员会花很少时间去预测销售峰值，而是更聚焦于如何产生更好的安全性和有效性的数据以推出一个具有差异化的药物。只有当一个项目进入3期临床时，才需要进行完整的商业评估，分析患者群体的大小，未满足的医疗需求，竞争环境和可能的商业销售预测等。
作为全球首个EGFR T790突变抑制剂，AZD-9291在2018年全球销售额达到18.6亿美元，跻身重磅炸弹俱乐部，这足以说明“5R框架”对阿斯利康带来的显著收益。我们有理由相信，随着在美国、欧洲、中国这些主要市场开始打开局面和作为二线治疗在其他适应症的深入渗透，AZD-9291将释放更大的商业价值。
参考文献：
1.Menelas N. Pangalos, et al.; Impact of a five-dimensional framework on R&D productivity at AstraZeneca. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 711–716(2004).
2.Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in155 patients with EGFR-mutant lung cancers.Clin Cancer Res 2013; 19: 2240-2247.
3.Yates, J. W. et al.Irreversible Inhibition of EGFR: modeling the combined pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of osimertinib and its active metabolite AZ5104. Mol. Cancer Ther. 15, 2378–2387 (2016).
4.A. Yver. Osimertinib (AZD9291) – a science-driven, collaborative approach to rapid drug design and development.Annals of Oncology Advance Access published March 8, 2016.
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